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《自然-代謝》:不健康的生活方式正在成為癌癥的“推手”!

2020/09/16 生物探索
導讀:不健康的生活方式導致新陳代謝和免疫功能異常,并推動腫瘤發生。

多種流行病學數據都清楚地表明,不健康的生活方式是最常見癌癥的最強決定因素,并占所有癌癥和癌癥相關死亡人數的35%-50%。確實,與宿主能量平衡有關的因素(例如飲食不良和缺乏運動)現已直接與主要癌癥原因——吸煙相匹敵,而這原本是可預防的。

9月14日,來自美國紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員在《Nature Metabolism》上發表了一篇評論文章,文章回顧了不健康的生活方式如何導致新陳代謝和免疫功能異常,并推動腫瘤發生。此外,作者還討論了運動如何影響遠處的組織微環境,從而通過代謝和免疫特異性途徑改善組織功能。


https://doi.org/10.1038/s42255-020-00277-4

從綜合生理學的角度來看,諸如慢性正能量平衡的表型(即肥胖表型)與特定細胞類型的異常動員、募集、保留及功能有關,也與許多調控網絡中集體失調的分子有關,包括新陳代謝、激素調節、宿主及組織或腫瘤微環境的免疫和氧化平衡以及細胞和分子水平。所有調節網絡及其之間的相互作用在腫瘤發生中都起著至關重要的作用,但新陳代謝和免疫功能是特別相關的因素。

包括代謝和免疫功能在內的調節網絡并不是孤立運行的,而是在維持機體動態平衡方面相互高度依賴的。例如癌細胞的代謝重編程,其引起酸性、營養貧乏的腫瘤微環境,推動了抑制腫瘤抗原呈遞和T細胞活化的免疫抑制細胞類型和表型的積累,從而共同抑制了適當的抗腫瘤免疫反應。


肥胖如何促進癌癥的發生

肥胖是環境和生活方式因素如何在機體、組織或 腫瘤微環境和細胞水平上驅動免疫代謝軸失調,從而促進腫瘤發生的典型例子。


關鍵代謝生長因子(如葡萄糖,胰島素)的異常供應,刺激了許多促進細胞生長、存活和增殖的生長因子信號通路的長期激活。這些激活的通路加上誘變物質(例如活性氧含量升高)的濃度增加和基因調控的表觀遺傳改變,共同為細胞致癌轉化降低了“門檻”并推動轉化后的進程。

肥胖還會引發炎癥和免疫功能異常。各種組織和脂肪庫中脂肪細胞的過度生長和肥大導致缺氧、脂肪細胞應激和死亡。由此產生的促炎性介質導致組織特異性募集和先天免疫細胞的積累,促進細胞增殖和存活途徑的長期激活,并為腫瘤生成提供了可選擇的“驅動器”。

肥胖狀態的腫瘤微環境也具有免疫抑制作用。例如,在肥胖的乳腺癌小鼠模型中,腫瘤微環境中的髓樣抑制細胞(MDSC)上調了免疫檢查點分子PD-L1,這是由腫瘤內的細胞因子IFN-γ誘導的,并導致CD8+ T細胞功能受損。最近的報道還指出,肥胖增強的NK細胞脂質蓄積會導致細胞內代謝麻痹,并最終加速黑色素瘤的生長。

運動改善代謝和免疫特異性

慶幸的是,我們對此并非束手無策。一些新發現提供了令人興奮的初步見解:運動不僅顯著調節遠端組織和器官的生物過程,而且對代謝或免疫調控途徑的調節也起著核心作用。


運動誘導的保護作用,可防止參與癌癥調節或易患惡性腫瘤的器官發生組織擾動

非酒精性脂肪肝是慢性代謝失調的產物,其會增加肝細胞癌的風險。在飲食誘導的非酒精性脂肪肝小鼠模型中,與對照組相比,運動4周(自愿輪轉)可以抑制肝脂肪變性的發展。相關研究表明,運動與抑制脂肪生成相結合會增強肝臟特異性激酶AMPK的活化,這是一種關鍵的代謝傳感器和調節劑,可減少合成代謝過程(例如脂質合成)并增加分解代謝過程(例如脂質氧化)。

運動也與潰瘍性結腸炎的減輕有關,這種炎癥是結直腸癌的主要危險因素。研究發現,運動療法(即每天游泳1或1.5個小時,每周5天,連續7周)以劑量依賴性的方式抑制結腸縮短、結腸屏障破壞和脾腫大,還能減弱硫酸右旋糖酐鈉引起的結腸隱窩深度的減少和促炎細胞介質的浸潤,并減少結腸特異性促炎細胞因子的離體產生。

此外,多種小鼠模型中的研究結果還發現,運動(跑步6周)可促進造血干細胞和祖細胞的靜止,減少骨髓中的骨髓細胞生成和全身性單核細胞增多。

運動在腫瘤微環境中的調節作用同樣引人注目


運動對腫瘤微環境中免疫和代謝功能的調節

多項研究表明,運動能夠調節腫瘤代謝。運動小鼠的腫瘤顯示出47種代謝產物的豐度變化,例如核苷酸、維生素B6和氨基酸代謝以及三羧酸循環等豐富的途徑。

此外,運動也會調節腫瘤內免疫反應。據報道,在EL4淋巴瘤模型中,跑步機運動2周會延遲小鼠的腫瘤生長,并減少巨噬細胞和中性粒細胞在腫瘤內的蓄積。強迫游泳6周后,在同系埃利希腫瘤模型中也觀察到了類似的發現。

總結來說,肥胖等不健康的生活方式因素會造成代謝和免疫功能異常,從而破壞機體穩態并加速癌癥發生。而運動卻可以在生物、組織、細胞和分子水平上維持和恢復體內平衡,并可以預防或抑制包括癌癥在內的多種疾病。

參考資料:

[1] Exercise and immunometabolic regulation incancer

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