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Nature:科學家找到讓癌細胞“消?!钡年P鍵,TRIM37或是細胞分裂的“變阻器”

2020/09/11 生物探索
導讀:抑制PLK4或中心體復制及組裝相關的其他調節因子,是選擇性靶向由17q23擴增驅動的乳腺癌或其他腫瘤的一種前途治療策略。

人體內時刻有細胞在分裂,在這個過程中出現的不受控制的錯誤會助長遺傳錯誤,并可能繼續發展為癌細胞。自100多年前癌細胞被發現以來,科學家們一直嘗試尋找能夠消滅這些“有害”細胞、治愈癌癥的方法。

近日,頂級期刊《Nature》發表了兩篇關于癌癥治療的重磅文章。在本條推文中,小編與大家分享第一篇——由牛津大學約翰?霍普金斯大學的科學家們帶來的一篇題為Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer的文章:通過選擇性攻擊細胞分裂機制的核心來殺死某些人類乳腺癌細胞,為我們尋找消滅癌細胞卻又不傷害健康細胞的藥物帶來新的啟發。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2690-1

該報告的通訊作者之一、約翰?霍普金斯大學醫學院分子生物學和遺傳學副教授Andrew Holland博士說:“一些廣泛使用的抗癌藥物已經殺死了快速分裂的細胞,但是這些藥物都有明顯的缺點,在殺死癌細胞的同時也會有損健康細胞?!?/p>

關鍵在于,如何在保護健康細胞的同時,摧毀癌細胞?由于哺乳動物細胞分裂的過程相似,長期以來,Holland所在的研究團隊一直嘗試從癌細胞特有的細胞分裂機制找到突破口。

中心體是動物細胞中一種重要的細胞器,也是細胞分裂時內部活動的中心。盡管一些癌細胞能夠在沒有中心體的情況下增殖,但是研究人員發現存在一系列人乳腺癌細胞(MCF-7),它們非常依賴于中心體來進行細胞分裂和生存。

在這項研究中,研究人員發現,中心體依賴性的乳腺癌細胞含有17q23乳腺癌擴增子,這是一種在大約9%的乳腺癌細胞中發現的3-4-Mb的重復拷貝數異常。研究人員從17q23擴增子內的大約40個蛋白質編碼基因中篩選出了TRIM37,該基因此前曾被報道過與中心體功能相關,敲除這一基因將導致無中心粒細胞中心體周圍物質(PCM)的積累和紡錘體的加速組裝。

先前的研究表明,蛋白激酶PLK4是阻斷侵襲性乳腺癌細胞增長的靶標,PLK4抑制劑能夠破壞構成中心蛋白的蛋白質,導致中心體衰竭。研究人員將PLK4抑制劑添加到在實驗室中生長的、TRIM37水平正常的乳腺癌細胞中,發現即使去除了癌細胞的中心體,它們仍然可以分裂。但是如果把PLK4抑制劑添加到高TRIM37水平的乳腺癌細胞中,大多數細胞將停止生長或死亡。這說明TRIM37表達的增加在PLK4的抑制下是合成致死的。

隨后的實驗也驗證了這一點,并進一步表明,PLK4(而非其他激酶)的抑制劑選擇性在過表達TRIM37細胞的合成致死作用方面起著關鍵作用。


PLK4抑制劑選擇性而非其他激酶是合成致死殺死過度表達TRIM37細胞所必需的。

為了研究PLK4抑制如何觸發MCF-7細胞的生長缺陷,研究人員使用延時顯微鏡跟蹤了使用與未使用PLK4抑制劑的癌細胞的生長情況。結果發現,在中心體缺失的情況下,TRIM37是中心體周圍物質的負調節因子,TRIM37表達的增加影響了紡錘體的組裝,導致有絲分裂突變。

進一步分析表明,TRIM37過表達抑制非中心體型PCM灶點的形成,這些灶點具有微管成核能力,是缺少中心體的細胞分裂成功的必備結構。


在17q23擴增的乳腺癌細胞中表達TRIM37抑制PLK4合成致死效應的模型。

最后,研究人員還發現,TRIM37的過度表達通過延遲中心體成熟和在進入有絲分裂時加快中心體的分離而導致基因組不穩定,從而增加有絲分裂錯誤的頻率。因此,通過添加去除中心粒的PLK4抑制,無論癌細胞是否具有中心體或PCM,都將無法組織有助于細胞分裂過程中DNA分裂的管道。

總之,這項研究表明,抑制PLK4或中心體復制及組裝相關的其他調節因子,是選擇性靶向由17q23擴增驅動的乳腺癌或其他腫瘤的一種前途治療策略。目前,研究人員正在尋找與PLK4抑制劑相似的其他更穩定的藥物,并嘗試鑒定對這些抑制劑敏感的其他人類癌細胞系。

今日推文的次條與大家分享了第二篇文章——在PLK4抑制的癌細胞中,TRIM37是如何影響細胞分裂的。敬請關注~

參考資料:

1.Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer.

2.New way to target some rapidly dividing cancer cells, leaving healthy cells unharmed.

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