Nature:蛋白質組學研究揭示新冠肺炎的新型治療靶點!
2020/05/18
SARS-CoV-2在感染細胞過程中重塑了中樞細胞通路,包括翻譯,剪接,碳代謝和核酸代謝,而靶向這些途徑的小分子抑制劑可以抑制該病毒在細胞中復制。

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)具有高傳染性,感染引起的新冠肺炎(COVID-19)目前仍在世界范圍內持續爆發,截至5月17日,全球累計新冠肺炎確診病例超過471萬例,死亡人數超31萬。雖然研究發現,SARS-CoV-2與其他冠狀病毒有相似之處,但目前仍缺乏對SARS-CoV-2感染特征、致病性相關途徑以及潛在藥物靶標的充分了解,且尚無明確顯著療效的針對性治療方案。因此,迫切需要開發抑制SARS-CoV-2感染或復制的療法。

2020年5月14日,來自德國法蘭克福大學歌德大學的研究人員在頂級雜志《Nature》上發表了針對SARS-CoV-2感染特征及COVID-19潛在治療靶點的最新研究成果。研究者們發現,SARS-CoV-2在感染細胞過程中重塑了中樞細胞通路,包括翻譯,剪接,碳代謝和核酸代謝,而靶向這些途徑的小分子抑制劑可以抑制該病毒在細胞中復制。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2332-7

研究人員利用人結腸上皮癌細胞系Caco-2,建立了感染SARS-CoV-2的細胞培養模型。通過檢測到感染SARS-CoV-2的 Caco-2,在24小時后出現細胞致病作用,且24小時內上清液中病毒的RNA拷貝持續增加,病毒核蛋白也可被染色,表明該細胞培養模型可用于研究SARS-CoV-2感染細胞的生命周期的不同過程。


SARS-CoV-2在細胞中的復制模型

為了確定SARS-CoV-2感染的特征,研究者們利用多重增強蛋白質動力學(mePROD)方法,對感染SARS-CoV-2并培養2-14小時的Caco-2細胞進行蛋白質差異分析。結果發現,與其他病毒抑制宿主蛋白的合成進而增加病毒蛋白的合成不同, SARS-CoV-2僅對宿主翻譯能力產生輕微影響,因此,研究人員推測SARS-CoV-2復制可能對翻譯抑制敏感。其測試了兩種翻譯抑制劑——環己酰亞胺(翻譯延伸抑制劑)和曲美?。ㄒ种?0S核糖體蛋白S14),發現它們在無毒濃度下均顯著抑制SARS-CoV-2復制。


SARS-CoV-2感染后宿主細胞翻譯的變化

研究者分析了細胞感染病毒后宿主蛋白質組的變化,結果發現宿主蛋白質組在感染后24小時進行了廣泛的調節,主要聚類為感染過程中富含膽固醇代謝蛋白的減少及包括碳水化合物和RNA剪接的修飾蛋白的增加。然后測試了抑制剪接或糖酵解能否抑制SARS-CoV-2的復制,發現剪接體抑制劑pladienolide B(靶向剪接因子SF3B117)和2-DG(己糖激酶的一種抑制劑)的加入可明顯阻止SARS-CoV-2在Caco-2在細胞中復制。


SARS-CoV-2感染圖譜揭示了其復制所必需的細胞通路

為了確定SARS-CoV-2復制的其他潛在抑制劑,研究人員檢測到一些與病毒蛋白的變化趨勢相似的蛋白,主要注釋為由各種核酸代謝子途徑組成的主要代謝途徑簇。因此測試了核苷酸抑制劑利巴韋林對細胞中SARS-CoV-2復制的影響,發現其在低微摩爾濃度和臨床可達到的濃度下抑制SARS-CoV-2復制。

除此之外,研究人員還發現與蛋白質穩態相關的蛋白也表現出與病毒蛋白高度相似的趨勢。因此使用小分子抑制劑NMS-873測試蛋白穩態擾動對SARS-CoV-2復制的影響,發現NMS-873在低納摩爾濃度下可抑制SARS-CoV-2復制。

簡而言之,研究人員揭示了SARS-CoV-2的細胞感染特性,并鑒定出抑制病毒復制的藥物。這一結果可以指導大家理解SARS-CoV-2感染后宿主細胞調節的分子機制,同時也為開發COVID-19的治療方法提供了參考。

參考資料:

1.Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets.

2.Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR.

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