EMBO J:如何抑制腸道良性腫瘤癌變?科學家發現兩個關鍵抑癌基因!
生物探索 · 2020/01/09
腸道良性腫瘤的癌變速度加快,與兩個抑癌基因——Nedd4和Nedd4l的突變有關,該研究工作由弗朗西斯·克里克研究所的科學家們完成,并發表在《EMBO Journal》期刊上。

腸道良性腫瘤的癌變速度加快,與兩個抑癌基因——Nedd4和Nedd4l的突變有關,該研究工作由弗朗西斯·克里克研究所的科學家們完成,并發表在《EMBO Journal》期刊上。


DOI: 10.15252/embj.2019102771

研究者利用RNAScop原位雜交(in situ hybridisation,ISH),發現Nedd4主要表達在隱窩干細胞區,而Nedd4l均勻分布于隱絨毛軸,兩個基因表達的酶蛋白——神經元前體細胞發育下調蛋白4(Neuronal precursor cell developmentally downregulated protein 4, NEDD4)和同源蛋白NEDD4L可以抑制Wnt通路,后者在細胞生長和測定中有重要作用。


Nedd4和Nedd4l的缺失可促進腸隱窩增殖

之后,研究者移除小鼠和腸道器官中的Nedd4和Nedd4l基因,發現這兩種基因的長時間缺失,會促進腸干細胞 (The intestinal stem cell, ISC)和隱窩(crypt)的增殖,此外,研究者移除了良性腫瘤中的Nedd4和Nedd4l基因,發現腫瘤會產生更多干細胞,且癌變速率明顯加快。


NEDD4/ NEDD4L介導的Wnt通路調控機制

機制上,NEDD4和NEDD4L均通過靶向LGR5受體和DVL2,進行蛋白酶體和溶酶體降解,從而負調控Wnt/β-catenin信號。第一作者Laura Novellasdemunt指出,通過了解這兩種基因的缺失對腫瘤的影響,以及它在癌癥進化中的重要性,有助于進一步探究可減緩腫瘤發展的新療法,如阻斷Wnt通路。


參考資料:

[1] Two genes slow down the development of intestinal tumors

[2] NEDD4 and NEDD4L regulate Wnt signalling and intestinal stem cell priming by degrading LGR5 receptor

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