Science重磅:抗瘧疾神藥青蒿素的耐藥機制終于被發現,為解決耐藥性指明方向
BioWorld · 1天前
2015年10月5日,屠呦呦因在研制青蒿素等抗瘧藥方面的卓越貢獻而被諾獎委員會授予諾貝爾生理學或醫學獎,這是中國第一次諾貝爾科學獎!同時也充分地肯定了我國科學家對世界科學發展的杰出貢獻!

本文轉載自“BioWorld”。

2015年10月5日,屠呦呦因在研制青蒿素等抗瘧藥方面的卓越貢獻而被諾獎委員會授予諾貝爾生理學或醫學獎,這是中國第一次諾貝爾科學獎!同時也充分地肯定了我國科學家對世界科學發展的杰出貢獻!

瘧疾長期在亞洲南部、非洲和南美洲等熱帶發展中國家中肆虐,造成了極大的人員傷亡和經濟損失。青蒿素(Artemisinin)是一種從黃花蒿提取出的高效抗瘧疾化合物,對各型紅細胞內的瘧原蟲均有強效快速的殺滅作用。青蒿素發現及應用以來,在全球范圍內已挽救了成百上千萬人的生命,被譽為20世紀最杰出的醫學成就之一。


在青蒿素發現以前,氯喹是有效的抗瘧藥物,然而,由于長期大量使用氯喹,導致部分瘧原蟲產生了耐藥性,氯喹的瘧疾療效也急劇下降。青蒿素的發現使得抗瘧疾領域重燃希望,“徹底消滅瘧疾,構建無瘧疾世界”的理想成為可能。

但不幸的是,當今即使是“抗瘧神藥”青蒿素也產生了耐藥性,有關瘧原蟲耐受青蒿素及其衍生物(ART)的研究報道也層出不窮,然而,瘧原蟲耐ART的具體機制卻一直不清楚。

2020年1月3日,國際頂尖學術期刊《Science》上發表了一篇有關青蒿素及其衍生物(ART)耐藥機制的最新論文,揭示了青蒿素及其衍生物耐藥性的具體機制:Kelch13蛋白及其相互作用物活性降低,從而減少了血紅蛋白的內吞作用,進而減少了對青蒿素及其衍生物(ART)的激活,最終導致瘧原蟲對對青蒿素及其衍生物的抗藥性。

這一研究為解決青蒿素及其衍生物的耐藥性問題,進一步消除瘧疾,指明了新的方向。


惡性瘧疾是由惡性瘧原蟲在人紅細胞內不斷增殖引起的,青蒿素及其衍生物(ART)是抗瘧疾的一線藥物,但耐藥性(定義為ART治療的瘧疾患者瘧原蟲清除減少)正在危及其有效性。通過瘧原蟲環狀體時期體外存活試驗(RSA)測量,ART耐藥性表現為瘧原蟲環狀體時期對ART的敏感性降低,這也與瘧原蟲清除延遲及病人瘧疾復發有關。

ART耐藥與瘧原蟲的Kelch13蛋白的點突變有關。Kelch13蛋白包含三個主要的功能區域:一個特異性的定位序列;一個BTB/POZ區域,該區域通常促進泛素介導的降解;以及一個羧基末端的Kelch-repeat區域,該區域被預測為蛋白-蛋白相互作用的支架。幾乎所有臨床相關的ART耐藥突變都位于這個羧基末端的Kelch-repeat區域。


ART殺死瘧原蟲的具體機制在于:瘧原蟲利用胞口從宿主紅細胞中攝取血紅蛋白產生血紅素,瘧原蟲食物液泡中血紅素與青蒿素(ART)的相互作用導致藥物的激活,產生自由基和活性氧,破壞瘧原蟲的脂質和蛋白質,從而殺死瘧原蟲。本論文研究者Jakob Birnbaum等的研究表明:含Kelch13蛋白的囊泡可以調節惡性瘧原蟲對血紅蛋白的攝取,從而降低血紅素含量來影響ART的激活。


Jakob Birnbaum等人發現Kelch13及其相互作用蛋白定位于胞口附近的囊泡中,這些囊泡是由寄生蟲產生的含有紅細胞-胞質溶膠的結構。他們發現這個Kelch13囊泡中的蛋白質是細胞內攝取血紅蛋白所必需的,并且在瘧原蟲環狀體時期中Kelch13是其中的關鍵。

通過研究Kelch13、血紅蛋白攝取和ART激活之間的聯系,研究人員發現Kelch13失活的寄生蟲和攜帶Kelch13突變的ART耐藥瘧原蟲表現出體內蛋白質濃度降低。并且在高劑量ART治療期間,這些kelch13缺失的瘧原蟲對血紅蛋白攝取下降以及環狀體時期存活率增加。


因此,該研究證實了Kelch13能促進ART激活,從而增強ART殺滅瘧原蟲的能力。Kelch13蛋白突變的惡性瘧原蟲,雖然表現出較弱的血紅蛋白攝取能力和更長的繁殖周期,但是對ART具有一定的耐受性,從而在臨床上顯示為ART耐藥以及患者瘧疾復發等現象。

瘧疾是一類主要在熱帶及亞熱帶地區肆虐的寄生蟲病,同時也被列為我國五大寄生蟲病之一。人類與瘧疾的抗爭曠日持久,直到生命科學快速發展、醫療水平高度發達的今天,也無法徹底將其消滅。

青蒿素是構建“無瘧疾世界”的重要依靠,然而隨著青蒿素及其衍生物的長期大量使用,部分瘧原蟲中也表現出對青蒿素及其衍生物的耐藥性。

該研究對這種耐藥機制進行了解釋,為臨床治療耐藥性瘧疾提供了重要的理論依據,同時也警醒我們:青蒿素耐藥防控刻不容緩!必須采取措施延緩、阻止青蒿素及其衍生物的耐藥!

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