Science子刊:中國科學家發現西妥昔單抗耐藥機制,或可作為結直腸癌預后指標
生物探索 · 4天前
結直腸癌是世界第三大癌癥,由于早期診斷率低,多數患者在發現時已處于中晚期。目前,西妥昔單抗是國內唯一一款獲批用于晚期結直腸癌一線治療的重要靶向藥物。然而在臨床治療中,對西妥昔單抗的繼發耐藥性仍會出現。

結直腸癌是世界第三大癌癥,由于早期診斷率低,多數患者在發現時已處于中晚期。目前,西妥昔單抗是國內唯一一款獲批用于晚期結直腸癌一線治療的重要靶向藥物。然而在臨床治療中,對西妥昔單抗的繼發耐藥性仍會出現。

中國科學家率先對這一問題進行了探索,發現西妥昔單抗的抗藥性與癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶(PRSS)表達水平有關。西妥昔單抗通過阻斷表皮生長因子受體(EGFR)與其配體的結合來發揮作用,而癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶(PRSS)卻使西妥昔單抗的這一阻斷作用無法生效。相關研究報告近期發表在《Science Advances》上。


https://doi.org/10.1126/sciadv.aax5576

PRSS1裂解西妥昔單抗

絲氨酸蛋白酶(PRSS)是一個蛋白酶家族,它們的作用是斷裂大分子蛋白質中的肽鍵,使之成為小分子蛋白質。

最初的實驗中,研究人員發現,絲氨酸蛋白酶(PRSS)中的PRSS1和西妥昔單抗的耐藥性有關,敲低PRSS1表達能夠增加西妥昔單抗介導的PI3K / AKT和MEK / ERK的抑制作用。于是,研究人員利用重組人PRSS1和結直腸癌細胞培養上清液對細胞的抗藥性進行了觀察,結果發現二者以同樣的模式裂解了西妥昔單抗,裂解位點就在Val 115和Thr 116之間,這是一個從未被報道過的裂解位點。另外,這種裂解作用不僅存在于西妥昔單抗中,在貝伐單抗和曲妥珠單抗等單克隆抗體中也有發現。這表明,PRSS1可能通過裂解西妥昔單抗而導致西妥昔單抗的耐藥程度越來越高。


蛋白質印跡顯示HT-29細胞培養上清液和重組人PRSS1切割了西妥昔單抗

PRSS1抑制劑聯合西妥昔單抗療效更強

SPINK1是一種有效的胰蛋白酶抑制劑,可以部分抑制PRSS1對單克隆抗體的蛋白水解切割。研究人員對帶有人結直腸癌細胞的小鼠采用SPINK1與西妥昔單抗的聯合療法,發現與單獨使用西妥昔單抗相比,聯合療法導致更大的腫瘤減輕,同時pERK水平顯著降低。這表明,將PRSS1抑制劑與西妥昔單抗聯合使用或許能夠有效解決部分結直腸癌晚期患者的西妥昔單抗的抗藥性問題。

對結直腸癌預后意義重大

研究人員分析了64名健康個體和156例轉移性結直腸癌患者血清中的PRSS水平,發現患者的血清PRSS1水平顯著高于健康個體;在接受了西妥昔單抗單藥治療的患者中,顯示抗藥性的患者血清PRSS1水平顯著高于西妥昔單抗應答性患者。這表明,高PRSS1水平顯然與轉移性結直腸癌中西妥昔單抗應答不良有關,PRSS1可能是更好的預后指標。

總之,這是第一項表明血清PRSS1表達水平可作為結直腸癌的預后生物標志物的研究,為開發治療癌癥或其他疾病的PRSS1抑制劑或抗PRSS1單抗提供了理論基礎,同時也為靶向PRSS結合西妥昔單抗治療提供了強有力的科學依據。

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