異種共生:年輕血液能否讓衰老組織重生?
科學網/閆潔 · 2015/01/28
異種共生是一種有著150年歷史的將兩只活體動物脈管系統連接起來的外科技術。它模仿了共享血液供應的自然實例,比如連體雙胞胎或共享子宮中同一胎盤的動物。


在實驗室里,異種共生為測試某種動物血液中的循環因子在進入其他動物體內時做了什么提供了一個難得的機會。針對異種共生的噬齒類動物開展的試驗帶來了內分泌學、腫瘤生物學和免疫學領域的眾多突破,但大多數發現都發生在35年前。由于一些尚不清楚的原因,該項技術在上世紀70年代之后逐漸被埋沒。

不過,在過去的若干年里,少數實驗室開始恢復異種共生研究,尤其是在衰老研究領域。通過將一只年邁小鼠和年輕小鼠的循環系統連接在一起,科學家已經獲得了一些引人注目的成果。在心臟、大腦、肌肉和幾乎每一個被研究的組織中,年輕小鼠的血液似乎為日漸衰老的器官帶來了新生,使年邁小鼠變得更加強壯、聰明和健康,甚至讓它們的毛發變得更加光澤。目前,這些實驗室已開始辨別年輕血液中為上述變化負責的成分。去年9月,在美國加利福尼亞州開展的一項臨床試驗首次開始測試年輕血液為患有阿爾茨海默氏癥的年邁患者帶來的益處。

共生的力量

1864年,生理學家Paul Bert開展了最早有記載的異種共生試驗。當時,他去掉了兩只白鼠肋腹部的皮,然后將兩只動物縫合在一起,以期創造一個共享循環系統。生物學完成了剩下的工作:隨著縫合的交叉部位重新生長出毛細血管,自然傷口愈合將兩只動物的循環系統連接在一起。Bert發現,向一只老鼠血管中注入的液體很容易流入另一只老鼠體內。這項工作使其在1866年獲得法國科學院獎勵。

從Bert最初開展的實驗起,上述過程并未發生太多改變。該技術曾用于水螅、青蛙和昆蟲實驗,但在嚙齒類動物實驗中表現最好。到了20世紀中葉,科學家利用異種共生的小鼠或大鼠研究了一系列現象。例如,有團隊通過利用一對異種共生的大鼠,否決了齲齒是血液中糖分造成的觀點。兩只大鼠中,僅有一只每天被喂食葡萄糖。但由于共享循環系統,它們的血糖水平相似。不過,只有真正食用了葡萄糖的大鼠患上了齲齒。

康奈爾大學生物化學家和老年病專家Clive McCay最先將異種共生應用于衰老研究。1956年,他的團隊將69對年齡幾乎全部不同的共生大鼠兩兩接合在一起。這些被接合起來的大鼠包括一只一個半月大和一只16個月大的配對,分別相當于人類的5歲和47歲。研究人員在對其工作的描述中寫道:“如果兩只大鼠不能彼此適應,其中一方會不??惺沉硪恢坏念^直到后者死掉?!痹?9對共生大鼠中,有11對死于一種神秘的、可能是組織排斥反應的共生疾病。

在McCay的首例異種共生衰老試驗中,在年輕和年邁大鼠被接合在一起9~18個月后,年邁大鼠的骨骼在重量和密度上和年輕同伴接近。1972年,來自加州大學的兩位科學家研究了年邁和年輕共生大鼠的壽命。年邁大鼠比對照組多生存了4~5個月,這首次表明年輕血液的循環可能影響壽命。

盡管這些發現引人注目,但異種共生研究還是逐漸被拋棄。據研究該項技術歷史的專家推測,或是研究人員認為他們已從中學到了全部東西,或是向相關機構申請異種共生研究的門檻過高。不論原因是什么,試驗中斷了。直到一位叫做Irving Weissman的干細胞生物學家使異種共生研究重生。

追根溯源

1955年,在蒙大拿州大瀑布城一個小鎮醫院病理學家的指導下,16歲的Weissman學會了將小鼠接合在一起。他記得當時把一種熒光示蹤劑加到一只共生小鼠的血液中,然后觀察它在兩只動物體內來回流動?!斑@實在是太神奇了?!盬eissman說。

接下來的30年里,他繼續利用自然共生動物史氏菊海鞘研究干細胞和再生。1999年,當Wagers還是Weissman在斯坦福大學實驗室新招的博士后時,她提出研究造血干細胞的運動和命運。Weissman建議她利用共生小鼠,并使用熒光標記追蹤其中一只小鼠體內的細胞。Wagers的實驗很快產生了兩項關于造血干細胞特質和遷移的發現。同時,還激發了她在斯坦福大學的朋友。

2002年,Rando實驗室的博士后Irina Conboy在一次期刊俱樂部的會議上展示了Wagers的一篇論文。當時,Irina的丈夫、來自同一實驗室的博士后Michael Conboy正在會議室后面昏昏欲睡。說到將小鼠縫合在一起時,他被驚醒了?!岸嗄陙砦覀円恢痹谟懻摰氖牵核ダ纤坪蹶P乎體內所有細胞,全部組織好像一起迅速衰退?!盡ichael介紹說。然而,他們無法想出一個現實的實驗來研究到底是什么調節了身體衰老。

“我當時想,‘嘿,等等,這些組織在共享血液?!盡ichael說,這能回答他們多年來一直存有疑問的問題。在演講結束時,他沖到Irina和Rando面前。不過,在Michael還未闡述完自己的想法時,Rando便說道:“我們一起做吧?!?/p>

他們和Wagers展開合作,后者負責試驗中年邁—年輕共生小鼠的縫合手術,并教會Michael該項技術。5周后,年輕血液修復了年邁小鼠的肌肉和肝細胞,主要通過引發衰老干細胞重新開始分裂。

該團隊還發現年輕血液讓年邁小鼠腦細胞的生長加速,盡管該項工作并未在2005年一篇描述他們相關成果的論文中被提及??傊?,研究結果表明,血液中含有一些調節不同組織衰老節奏但又難以捉摸的因子。

2008年,已在加州大學伯克利分校工作的Irina和Michael將肌肉再生與促使細胞分裂的Notch信號通路的激活作用或阻止細胞分裂的轉化生長因子-β的滅活作用聯系起來。2014年,他們辨別出一個在血液中循環的抗衰老因子:催產素。這是一種以參與分娩和用作黏合劑而著稱的激素,而且是被美國食品和藥品監督管理局批準、可用于催產的藥物。無論是男人還是女人,催產素水平都會隨著年齡而下降。當被注入年邁小鼠的體內時,該激素很快通過激活肌肉干細胞恢復肌肉活力。

Wagers則一直在哈佛大學開展抗衰老研究,并在2004年成立了自己的實驗室。她招募了研究不同器官系統的專家,幫助其研究年輕血液對各種器官的抗衰老效應。在同事的幫助下,Wagers開始篩選年輕血液中富含而年邁血液中沒有的蛋白質。其中一種跳入了他們的眼簾:生長分化因子-11(GDF11)。Wagers等人發現,直接單獨輸入GDF11足以增加肌肉的力量和活力,并能逆轉肌肉干細胞中的DNA損傷。

人體試驗須慎之又慎

當然,關于在很長一段時間內激活干細胞(通常是年輕血液所干的事)是否會導致過多的細胞分裂,也存在一些揮之不去的疑慮?!拔业膽岩墒鞘鼓赀~動物細胞重生的長期治療,不論是血漿還是藥物,會導致癌癥的增加?!盧ando說,即使人們了解了如何讓細胞變得年輕,一些事情還是要慎之又慎。

Michael Conboy則擔心另一件事情:他見過很多共生小鼠死于共生疾病,因此在人體上試驗異種共生技術必須非常謹慎?!皩τ诖罅垦夯蜓獫{被定期輸入年邁者體內的任何試驗,我都會非常小心?!?/p>

對此,位于加利福尼亞州的初創公司Alkahest首席執行官Karoly Nikolich表示,他很理解這些安全上的考量,但同時強調迄今已在人體上安全開展了數百萬例血液和血漿輸入。Alkahest開展的初步研究有望在今年年末結束。公司計劃啟動更加深入的研究,測試年輕血漿在治療不同類型的癡呆和與年齡相關的疾病中所發揮的作用。

考慮到抗衰老領域的希望曾不斷遭遇破滅,關于年輕血液的所有警告都是合理的。過去20年里,研究人員確認了眾多治療方法的抗衰老本質,包括限制飲食的熱量、在葡萄皮中發現的化學物質——白藜蘆醇、保護染色體完整性的端粒酶、可延長小鼠壽命的免疫抑制藥物——雷帕霉素以及隨著人類年齡增長其功能和數量會下降的干細胞。

然而,只有兩種方式即熱量限制和雷帕霉素被證明確實能延緩或逆轉很多哺乳動物不同組織因衰老而產生的影響,但兩者均未能轉化成抗衰老療法。前者在靈長類動物身上產生了相互矛盾的結果,而后者有毒副作用。

相比之下,年輕血液似乎能逆轉衰老帶來的影響,而對人體產生的已知安全考量可能很少。同時,迄今在多個實驗室開展的異種共生衰老研究中,相關結果獲得了證實。不過,科學家和倫理學家仍舊擔心針對該療法的安全性和有效性證據出現之前,會在獲批準的臨床試驗之外開展人體試驗。專家警告說,未經許可的干細胞移植已經成為一個新興產業,而無限制的年輕血液輸入會變得更加容易。

  • 2016/11/23
    今年5月,印度北阿坎德邦Anupam 醫院骨科醫生Himanshu Bansal宣布計劃給約20位腦死亡患者一系列干預,包括注射間充質干細胞及縮氨酸、經顱激光刺激和正中神經刺激等。近日,ICMR醫學統計國家研究所撤銷了這個名為“重生”的項目的臨床實驗登記。
  • 2015/05/21
    而現在用來解釋年輕小鼠的血液為何能讓衰老小鼠的肌肉恢復青春的這一主流理論遭到了質疑。發表在5月19日《細胞代謝》(Cell Metabolism)雜志上的一篇分析報道,著手調查了GDF11在肌肉中起作用的機制,卻獲得了相反的結果。
  • 2015/01/23
    最近科學家利用這種動物發現一種現象,就是年輕動物血液中存在抗衰老的激素和成分,能讓共享年輕同伴血液的老年動物變得年輕,心臟功能會提高,這一研究被《科學》評為2014年10大科學進展之一。日前,美國加州啟動一項臨床研究,驗證年輕人血液是否能治療老人的老年性癡呆,這將是第一項這類臨床研究。
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